系统性红斑狼疮治疗中如何进行药物监测 [复制链接]

系统性红斑狼疮(SLE)是一种因免疫功能紊乱、出现多种自身抗体、全身多系统损害的自身免疫病，目前病因未明。治疗上，除糖皮质激素外，主要依赖于免疫抑制药的使用。近几年，关于SLE患者中的治疗药物监测(TDM)研究探索集中在羟氯喹(HCQ)、霉酚酸酯(MMF)、钙调磷酸酶抑制药(CINs)，因此本文对这一领域的最新研究进展进行综述，旨在为国内研究人员提供帮助。

HCQ

HCQ口服给药约75%～%通过胃肠道吸收，约2.0～4.5h血药浓度达峰。HCQ在血浆中大部分与血浆蛋白相结合，并缓慢(3～6个月)达到稳态浓度。HCQ大部分沉积在肾上腺、肝、脾等组织上，血浆消除半衰期为40～50d左右。目前，HCQ已经成为治疗SLE的全程基础用药。HCQ的使用剂量需要结合患者的体重、年龄、肝肾功能，推荐剂量为6.5mg/kg，成人常用剂量mg/d。

HCQ的血药浓度与SLE的疾病活动度和复发风险密切相关。一项来自法国的多中心、前瞻性研究对名接受HCQ治疗的盘状红斑狼疮患者的药物浓度与临床疗效进行了研究，结果发现，HCQ的血药浓度在完全缓解的患者中明显高于部分缓解和未缓解的患者。支持性的结果也在Nathalie团队近期研究中得以证实，通过对例SLE患者的横断面分析发现，活动性SLE患者HCQ的血药浓度显著低于缓解组患者，对其中例缓解期(SLEDAI＜6)SLE患者进一步随访6个月，结果发现，复发组患者HCQ的血药浓度显著，深入的多因素分析提示基线HCQ血药浓度低是预测复发的唯一独立危险因素。近期国内的一项研究，分析了接受HCQ每日剂量mg与mg的SLE患者各20例，发现前者的血药浓度显著高于后者(ng/mLvs.ng/mL，P＜0.05)，但2组间系统性红斑狼疮病情活动度(SLEDAI)评分并未见到明显差异，样本量较小、患者的活动度普遍低以及其他免疫抑制药的混杂影响可能是未出现差异的原因。

此外，该研究还首次提出HCQ血药浓度维持在0ng/mL对于预测SLE患者复发具有高达96%的阴性预测值。然而，近期一项发表在AnnRheumDis的随机对照研究中，研究人员通过对例SLE患者进行为时7个月的随访发现，HCQ剂量强化组与维持组的复发率比较，差异无统计学意义(25.0%vs.27.6%，P＞0.05)，导致这一结果的可能原因是强化组只有不到半数患者达到强化目标(血药浓度＞0ng/mL)，但该研究中在对于例接受HCQ至少达6个月的SLE患者分析中发现低血药浓度与SLE活动明确相关。另一方面，目前的调查研究显示近1/3的SLE患者对HCQ治疗的依从性欠佳，其中对皮肤色素沉着、视网膜病等药物不良反应的担忧以及主观上疗效欠佳是主要原因。尽管，目前尚未见到HCQ血药浓度与其药物不良反应相关性的前瞻性研究，但近期的一项巢式病例对照研究提示，HCQ血药浓度高与皮肤色素沉着可能相关。基于HCQ药代动力学上具有半衰期长，且血药浓度稳定的特点，TDM可作为早期发现依从性差患者并提高治疗依从性的有效策略。此外，TDM指导下治疗的重要性还体现在HCQ血药浓度的个体差异性上，目前研究证实HCQ的血药浓度高低不仅与服用剂量有关，还受体重指数、肾功能状态以及细胞色素P酶的基因多态性影响。这些进一步提示TDM在HCQ治疗中的潜在重要价值。

尽管如此，目前关于HCQ的理想血药浓度并未得到统一。前述的研究指出，血药浓度达到0ng/mL可显著降低SLE患者的复发率；而近期研究提示ng/mL的血药浓度目标值可作为临床最小有效剂量，用于指导临床治疗。TDM指导下的HCQ治疗对SLE患者的疾病活动与复发有一定的预测价值，并可用于临床监测、提高患者的治疗依从性，但理想的目标血药浓度以及血药浓度与药物不良反应的相关性仍有待进一步的研究阐明。

MMF

MMF口服给药，在肝酯酶的作用下迅速转化为活性的霉酚酸。后者可通过选择性、可逆性地抑制次*嘌呤单核苷酸脱氢酶，进而抑制T细胞、B细胞中嘌呤的经典合成，还可通过直接抑制B细胞增殖以抑制抗体形成。MMF临床广泛用于器官移植，既往研究指出维持药物浓度-时间曲线下面积(AUC)处于30～60mg/(L·h)能有效降低肾移植患者免疫排斥风险。近30年来MMF也开始用于SLE尤其是狼疮肾炎的治疗，其有效性与安全性已经得到多个随机对照试验的证实。MMF的的药代动力学过程复杂，且个体差异大，受种族、基因多态性、肾功能、血浆白蛋白以及药物间的相互作用等多种因素影响。临床上不同患者对MMF的疗效及药物不良反应情况皆不相同，这提示监测MMF血药浓度很重要。一项来自亚洲的为期半年的前瞻性研究，对18例接受MMF/霉酚酸钠肠溶片治疗的Ⅲ/Ⅳ型狼疮肾炎患者进行分析，发现11例临床有效患者中霉酚酸的AUC0-12h明显高于7例疗效不佳者［(65.98±23.77)mg/(L·h)vs.(32.08±7.97)mg/(L·h)，P＜0.05］，霉酚酸的血浆药物浓度＞45mg/(L·h)可准确预测增殖型狼疮肾炎患者的有效性。霉酚酸血药浓度与感染、胃肠道反应及骨髓抑制等不良事件间不存在相关性。类似的结论可见于一项包括71例接受MMF治疗10周SLE患者的前瞻性研究，在活动期SLE患者中霉酚酸血浆药物浓度AUC0-12h显著低于缓解组病人［(26.8±13.6)mg/(L·h)vs.(46.5±16.3)mg/(L·h)，P＜0.01］，且AUC0-12h是与疾病活动度相关的唯一参数。

此外，通过受试者工作曲线分析发现霉酚酸血药浓度AUC0-12h维持在35mg/(L·h)能显著减低SLE患者复发风险并推荐用于指导SLE的临床治疗(阳性预测值71.9%，阴性预测值92.3%)。进一步地，Zabotti以霉酚酸血药浓度AUC0-12h维持于45～60mg/(L·h)为治疗目标，对5名Ⅲ/Ⅳ型活动性狼疮肾炎给予TDM指导下的临床治疗，结果MMF的平均剂量从最初的2.8g/d降至1.9g/d，并且所有患者均达到缓解，随访中无复发，也无严重不良事件发生。

在另一方面，霉酚酸第12h的药物谷浓度(C12h)因其简便性也常常被用来进行血药浓度。NEUMANN等通过对13例采用MMF长期维持治疗的SLE患者进行了平均2年的随访，结果发现，低霉酚酸血浆药物浓度与复发密切相关，霉酚酸第12h的药物谷浓度(C12h)维持在3.5mg/L以上的SLE患者均达到持续缓解。一项来着法国对25例无肾受累且临床缓解SLE患者的随访研究发现，持续缓解组患者基线霉酚酸C12h与AUC0-12h显著高于复发组患者，且C12h达到3mg/L对于预测复发有极高价值(敏感性93%，特异性85%，阴性预测值93%)，可能优于AUC0-12h。因此该研究推荐C12h=3mg/L为治疗自身免疫性疾病的有效、恰当浓度＜4.5mg/L时安全性最好，药物不良反应发生率低。

因此，对MMF进行TDM指导下的临床方案制定不仅能有效地控制和预测疾病的发展，实现个体化治疗，还有助于及时地调整药物剂量，防止过度治疗，最终达到临床获益最大化。C12h与AUC0-12h的择优选择以及血药浓度监测目标值等关键议题仍亟待大样本的队列研究与随机对照试验来进一步确定。

CNIs

CNIs包括环孢素A(CsA)、他克莫司(TAC)，超过80%的肝移植、肾移植患者使用CNI作为移植术后的免疫抑制药预防排异反应。CsA和TAC分别与亲环素和胞浆结合蛋白12结合形成复合物，并以复合物形式结合至钙调磷酸酶，从而抑制钙调磷酸酶催化蛋白脱磷酸化的活性，阻断白细胞介素-2(IL-2)的转录，抑制T细胞活化，从而发挥强大的免疫抑制作用。众多临床研究已证实CNIs治疗SLE尤其是狼疮肾炎的有效性。

TAC因其高血压、高血脂、多毛症、牙龈增生等发生率低且对生育妊娠影响小，已成为年轻女性患者中CNIs中的优选。另外，有研究显示，在中国狼疮肾炎患者的诱导期治疗，小剂量TAC联合MMF可能优于环磷酰胺静脉。CNIs口服给药，大部分经肝和肠道细胞色素酶P代谢，其血药浓度受基因多态性、种族、年龄、体重、肝肾功能、肠道疾病、血浆白蛋白水平、药物食物相互作用等因素影响。

临床上治疗狼疮肾炎常常采用0.1mg/(kg·d)作为起始剂量，数月后减量为0.06mg/(kg·d)，这种根据经验剂量的治疗对临床有一定帮助，但是很可能会导致感染、心血管疾病、牙龈增生或者由于剂量不足导致疗效不佳，大部分药物不良反应的发生都和药物剂量直接相关。因此，临床上使用CNIs时需常规进行监测，才能提高疗效，同时避免药物不良反应。然而，由于CNIs的药代动力学在个体内和个体间差异显著，TDM并不能很好地反映CNIs对患者免疫系统的个体化抑制作用。不同患者在相同的血药浓度下，其体内的免疫抑制程度可能有很大差异，这是由于不同患者的个体差异造成了对CNIs反应的不同。来自移植方面的研究推荐，他克莫司全血谷浓度的目标浓度在术后前3个月内应维持在10~15ng/mL，3~12个月维持在8~12ng/mL，1年后维持在5~10ng/mL。尽管目前没有临床研究尚没有明确证实TAC的血浆谷浓度与SLE患者临床的反应间存在相关性，但在监测药物不良反应方面，TAC相关的肾*性、神经*性、高血糖等与过高的药物谷浓度密切相关。

因此，采用TDM指导TAC使用对于SLE患者至关重要，尤其体现在降低药物相关的药物不良反应方面。目前研究认为，应用环孢素、他克莫司治疗狼疮肾炎时，一般在允许的血药浓度范围内～ng/mL与5～10ng/mL的用药是安全的。一项发表在AnnRheumDis上一项随机对照研究中，第6个月他克莫司血药浓度在完全缓解、部分缓解和无效患者分别为(7.86±4.3)，(7.60±3.2)和(8.53±3.9)ng/mL，可见无效组患者血药浓度不仅不低于甚至稍高于前2组患者。这一结果在一项来自国内的前瞻性研究也有所体现，在对14例环磷酰胺治疗无效的狼疮肾炎患者分别应用小剂量他克莫司(2～3mg/d)2周和1，2，4，6个月时监测其浓度，所有他克莫司有效患者的药物浓度均低3ng/mL。其中完全缓解(1.6±0.4)ng/mL、部分缓解(2.0±0.6)ng/mL和无效患者(2.2±1.1)ng/mL的他克莫司的浓度间无明显相关性(r=0.，P＞0.05)。这提示小剂量他克莫司治疗大部分环磷酰胺无效的难治性狼疮肾炎患者有效且安全性好，但由于样本量限制，结果的可重复性仍有待证实。

讨论

抗疟药与免疫抑制药是SLE尤其狼疮肾炎患者治疗的重要药物，但由于这些药物的血药浓度受到包括年龄、体重、种族、基因多态性以及药物间相互作用在内的等诸多因素的影响。在复杂多变的临床情境与个体化治疗方针下，TDM指导下的药物精确化调控显然比经验治疗更能有助于临床医师权衡利弊，规避风险，达到临床获益最大化。然而，需要指出的是，目前这些药物在SLE治疗中确切的目标血药浓度方面循证学依据依然不足。此外，不同的种族群体、研究中心以及监测手段的差异也是日后需要