每日会讯丨免疫相关性皮肤病的表观遗传学研 [复制链接]

中华医学会皮肤性病学分会主任委员陆前进教授

免疫相关性皮肤病是一类常见的皮肤病，病因及发病机制不明，治疗棘手，严重影响患者生存质量，甚至威胁生命，已经成为我国重大公共卫生问题。自身免疫性皮肤病如红斑狼疮、皮肌炎等，炎症性皮肤病如银屑病的发病机制仍待进一步探索，临床上也急需同时具备高度敏感性特异性的诊断标志物及更有效的治疗药物。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生变化的情况下，基因表达的可遗传变化的学科，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。本团队从上世纪九十年代开始红斑狼疮的表观遗传学研究，开创了我国自身免疫病表观遗传研究领域，经过二十多年的研究，在免疫相关性皮肤病的表观遗传学基础研究和临床转化方面取得了一系列原创性成果。

寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris,PV）是一种累及皮肤和粘膜的经典的自身免疫性大疱性皮肤病，好发于中青年人。主要临床特征为在口腔黏膜及正常皮肤上出现松弛性大疱，破溃后出现疼痛性糜烂面，极易感染、出血，且不易愈合。目前治疗主要依靠大剂量长疗程的糖皮质激素和免疫抑制剂，而糖皮质激素和免疫抑制剂长期大剂量使用出现严重的副作用，甚至导致患者死亡。生物制剂美罗华治疗天疱疮疗效确切，但价格昂贵。所以寻找高效低*副作用、价格低廉的药物是临床亟待解决的问题。我们研究发现，低剂量白介素-2（IL-2）可以通过改变FoxP3启动子区域DNA甲基化水平来增强调节性T细胞数量及功能。我们在使用低剂量皮下注射或局部口腔外用IL-2进行治疗均取得良好的疗效，目前正在进行全国多中心随机双盲对照研究来最终确认它的有效性和安全性。

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）是一种多器官、多系统受累的自身免疫性疾病，临床异质性大。早期诊断对于SLE的防治、改善患者的生活质量、提高患者生存率具有重大意义。然而，目前诊断依然依赖ACR的分类标准，早期不典型病例的诊断仍然具有挑战性。传统的实验室指标比如Sm抗体、抗dsDNA抗体特异性高但敏感性不到40%，抗核抗体敏感性高但特异性不到65%。我们通过国际多中心、大样本、多人种的研究发现SLE患者外周血细胞中IFI44L基因启动子区DNA甲基化水平较正常人和其他自身免疫病（类风湿性关节炎、干燥综合征等）、病*感染患者及肿瘤患者均显著降低，敏感性及特异性大于95%，优于常用的实验室指标，为系统性红斑狼疮的临床诊断提供了兼具高敏感性及特异性的生物标记物。

银屑病是一种慢性、炎症性皮肤病，具有病程长、病情易反复等特点，给患者身心造成极大负担。目前其病因尚未阐明，研究认为Th1和Th17共同介导的慢性炎症反应主导了银屑病的发生发展。表观遗传学研究发现，组蛋白修饰及DNA甲基化等也在银屑病的病程中起到重要作用。我们研究发现microRNA-（miR-）是一种在银屑病患者和小鼠模型中外周血T细胞和皮损组织高度表达的miRNA，它可以诱导Th17和Th1细胞分化，并通过抑制STAT6和LYN的表达从而促进Th17的分化，从而导致皮损局部的免疫炎症反应、诱发和加重银屑病。随后我们针对此靶点开发了小分子化合物，对银屑病的治疗有非常好的治疗效果，目前已经完成了药效药代及*理等临床前研究，正在进行进一步的临床转化。

许多复杂性疾病的发生发展都与环境因素有关，而环境因素通过表观遗传机制导致机体免疫失衡或免疫功能紊乱，从而诱发和促进疾病的发生发展。因此，进一步从表观遗传的角度探究免疫相关性皮肤病发病机制，寻找新的诊断标志物及治疗药物，从而为患者提供更精准的诊断与治疗。