CSD聚焦陆前进红斑狼疮的表 [复制链接]

中南大学皮肤性病研究所陆前进

表观遗传信息和DNA序列遗传信息是人类基因组含有的两类基本遗传信息；表观遗传学研究是阐明遗传信息如何通过基因的选择性表达、保证生命活动的正常进行和对环境变化的有序应答。表观遗传修饰（包括组蛋白修饰、DNA甲基化修饰及miRNA表达调控等）直接影响了染色质的结构，是表观遗传学重要的分子调控基础，深入研究染色质修饰对破解生命奥秘，认识细胞编程与重编程，探讨复杂性疾病的发生发展，研发干预表观遗传调控网络的药物和用于预防和治疗疾病等都具有广泛而深远的重要意义。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以大量自身抗体产生和免疫复合物形成为特点的自身免疫性疾病。尽管经过一个多世纪的研究，但其病因及发病机制至今尚不十分明确，临床上也缺乏特异的治疗药物。近年来大量的研究表明表观遗传机制在SLE的发生发展中起重要作用。T淋巴细胞基因低甲基化与SLE的发病有着密切的关系。研究发现SLE患者CD4+T淋巴细胞多个自身免疫反应相关基因如CD40L，CD70，CD11a，Perforin等调控序列DNA低甲基化，其病理性低甲基化的分子机制为RFX1、Gadd45a、miRNA-等分子异常表达所致，这些分子为SLE的诊断和治疗提供了潜在靶点。全基因组甲基化分析发现，IL10和IL1R2基因启动子的低甲基化与狼疮疾病的活动性有着密切关系，这两种基因的甲基化水平可以作为狼疮诊断指标；另外有研究证明FOXP3基因TSDR区域及外周血IL6基因启动子的甲基化水平也均被证明可以作为SLE的诊断标记物。我们近期报道的外周血IFI44L启动子DNA甲基化作为一种新的SLE诊断和评估指标，具有极高的敏感性及特异性。除DNA甲基化外，SLE患者CD4+T细胞中组蛋白H3/H4存在不同程度的低乙酰化状态，组蛋白去已乙酰化酶SIRT1水平在活跃期狼疮患者体内表达显著增高。体内下调SIRT1可显著改善狼疮肾炎的临床表型。此外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA或SAHA可降低狼疮鼠自身抗体，明显减轻肾脏损害。大量研究发现在SLE患者存在多种microRNA表达异常，如miR-a，miR-a，miR--3p/5p，miR-21，miR-a等。研究表明miR-a表达水平与SLE疾病的活动性呈负相关，可作为药物干预靶点以及诊断指标。此外，敲除MRL/lpr小鼠中miR-15可以降低血清中IgG型抗DNA抗体水平，并且缓解狼疮肾炎症状。还有一些最近新发现的外泌体miRNAs如miR-26a和miR-29c等。这些miRNAs与SLE的疾病活动性密切相关。外泌体microRNA在狼疮肾炎中研究广泛，如外泌体miR-26a就可作为一项简便，敏感且无创的microRNA诊断标记物。

随着表观遗传学研究的深入，将进一步揭示SLE的表观遗传发病机制，并将表观遗传标志物以及表观遗传干预靶点逐渐转化为临床应用。

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