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作者：术超管甲亮武文漫王学锋

罕见出血疾病（rarebleedingdisorders，RBD）是指一种或多种凝血因子缺陷引起的单基因遗传性疾病，占遗传性凝血因子缺乏的3%~5%。包括纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）、凝血酶原、凝血因子（Factor）Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅷ的缺陷，以及因子Ⅴ+Ⅷ联合缺陷和维生素K依赖的凝血因子缺乏。RBD在人群中的患病率很低，1/万~1/50万不等，国外通常也称作罕见凝血缺陷性疾病（rarecoagulationdisorders，RCD）［1］。由于极低的流行率，导致随机对照研究的缺乏，致使RBD的精准诊断和治疗，特别是围手术期的止血管理给临床医师带来极大的挑战，因此更需要临床与实验室加强合作，检验医师从中可起到很好的沟通和桥梁作用［2］。

一、RBD的临床表型

RBD的临床表现存在很大的差异，典型的症状是黏膜、口鼻腔出血、月经过多和侵入性手术时出血，危及生命的大出血（如中枢神经系统出血、肌肉及关节血肿）大多只存在于某些特定缺陷（无纤维蛋白原血症、因子Ⅹ和因子Ⅷ严重缺陷）的患者［2,3］。年欧洲罕见出血性疾病网络指出：纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅷ和因子Ⅷ缺陷的临床出血症状与凝血因子活性水平密切相关；与因子Ⅴ、因子Ⅶ的相关性相对较弱；而因子Ⅺ缺陷患者临床表现往往呈现高度异质性［4,5,6］。RBD相关的出血表现及程度见表1。表1RBD的临床出血严重程度分类

二、RBD的诊断

（一）筛查试验1.常规筛查试验：临床上常用的筛查试验是凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）、凝血酶时间（thrombintime，TT）测定，同时结合纤维蛋白原含量（fibrinogen，Fg）和血小板计数（platelet，PLT）。上述筛查试验在绝大多数RBD患者中可发现一种（多种）不同程度的异常。纤维蛋白原缺陷（1.0g/L）时TT明显延长，可不伴或伴有PT、APTT不同程度延长；凝血酶原、凝血因子Ⅴ和Ⅴ+Ⅷ联合缺陷以及因子Ⅹ缺陷通常表现为PT、APTT的延长且一般不伴有TT延长；凝血因子Ⅺ缺陷通常只表现为APTT明显延长（排除因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ缺陷后）；若仅表现为PT延长则提示因子Ⅶ缺乏。值得注意的是，对于因子Ⅷ缺陷，即使在重度缺乏患者中常规筛查试验（PT、APTT和血小板计数）也可能是正常的。传统上，以血凝块溶解度试验进行筛查，即以5mol/L尿素作为增溶剂观察凝块的溶解情况，但只能检测低于5%的因子活性水平，导致假阴性率较高［7］。基于常规筛查试验可初步区别内源、外源或共同途径的凝血因子缺陷，亦是围手术期凝血功能监测最切实有效的方法。2.混合试验：当筛查试验阳性，即PT、APTT有一项或多项异常时，实验室根据临床需要进一步行混合或纠正试验。国际血栓和止血学会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）推荐检测患者血浆、正常血浆、1∶1混合血浆3点的APTT，使用结果的比值也被称为循环抗凝指数来进行评价［8,9］。Rosner指数（R）=（1∶1混合血浆APTT秒数-正常血浆APTT秒数）/患者血浆APTT秒数×%。若R11时表示延长的PT或APTT不能被纠正，提示抑制物存在，需同时排除狼疮抗凝物（LA）的可能；若R11时表示PT或APTT可被纠正，提示凝血因子缺乏型。（二）确证试验1.凝血因子活性检测：若混合血浆PT或APTT被纠正，应通过基于PT和APTT的一期止血法测定相应缺陷因子的活性水平。在ISTH的主持下，欧洲罕见出血性疾病网络、英国血友病中心医生组织、北美罕见出血性疾病登记处以及其他组织和协会等提出RBD凝血因子严重程度的实验室标准和专家共识［10］，见表2。表2ISTH提出的RCD实验室诊断及严重程度分类2.抗原及活性联合检测：一些凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原）缺陷可分为定量或定性的减少［11,12］。定量缺陷表现为抗原和活性水平的一致性降低；定性缺陷表现为正常或降低的抗原水平与因子活性之间的差异性降低，反映了分子功能的异常。研究表明异常纤维蛋白原血症及异常凝血酶原血症可能与血栓性疾病相关。如纤维蛋白原活性下降而纤维蛋白原抗原正常，即Fg：C/Fg：Ag0.7时，提示异常纤维蛋白原血症。因此抗原及活性联合检测有助于明确分型及严重程度，从而预测出血及血栓风险。此外，因子Ⅷ活性降低时，亦需要用免疫学抗原分析来确定亚型缺陷（Ⅷ-a或Ⅷ-b），以确保适当的分类和治疗。3.分子诊断技术：RBD的分子诊断技术主要基于对编码凝血因子基因突变的检测，而因子Ⅴ+Ⅷ联合缺陷［13］，以及维生素K依赖性凝血因子缺陷基因并不在凝血因子本身。错义突变是导致RBD的最常见原因，占已知基因变异的50%~80%。插入/删除突变主要存在于LMAN1基因（约占50%），在纤维蛋白原基因（FGA、FGB和FGG）、因子Ⅴ、MCFD2和F13a基因中的突变率为20%~30%。剪接和无义突变占所识别突变的5%~15%。Sanger测序是目前基因分型中最常用的技术，也是基因测序的金标准，但它费时且相对昂贵。二代测序技术是一种新的方法，能够以可控的成本同时研究多个基因。最近，针对出血性疾病相关的不同数量基因的高通量测序平台已经开发出来，它既与传统的测序方法有较高的诊断学一致性，而且能灵敏地筛选出表型强烈提示的未知突变［14,15］，从而实现RBD快速准确的基因诊断，可以为遗传咨询、产前诊断以及个体化治疗提供更具深度的帮助。（三）检验医师在RBD诊断中的作用检验医师可根据初步实验结果，通过对临床表型仔细地分析，结合患者家族的出血史（近亲婚育史）、个人史（女性的月经、生育史等）进行综合考虑，提出进一步的实验诊断措施。1.因地制宜，选择实验：由于条件的限制，凝血因子尤其是全套因子检测，医院并不能常规开展，这给RBD的诊治带来极大的困扰。检验医师可因地制宜，选择合适的检测项目，尽可能为临床提供有价值的信息。例如，APTT/PT的异常，临床往往需要了解凝血因子是获得性还是先天性的缺乏导致；若是获得性的原因，是类似肝病等合成缺陷还是循环抗凝物质导致。此时，最简单的APTT/PT纠正试验（混合试验）就可以提供非常有价值的信息。若延长的APTT/PT可以被等量正常血浆所纠正，意味着凝血缺陷为因子缺乏型；反之，则可能是循环抗凝物质等引起。前者，一般可以输入血浆/新鲜血浆所纠正；后者则需要消除循环抗凝物质的影响才能纠正凝血缺陷。RBD的诊断主要依赖相应凝血因子活性的测定，而这必须在排除了抑制物形成后可以确定。2.合理解释实验结果的局限：理论上，Fg的降低可以导致APTT/PT的延长，但由于纤维蛋白原在血浆中浓度甚高，许多情况下Fg下降至0.5g/L时APTT/PT仍可在正常范围之内，此时对患者出血风险的判断，只能依赖Clauss法的Fg活性检测，而不能根据APTT/PT的结果判断和排除出血的可能。3.基因诊断：是RBD检测的金标准。但对于基因检测结果的解释，一定要十分慎重。突变与多态性需要鉴别，未见报道的突变，不能贸然地直接与疾病的致病性相关联。另外，若患者的RBD实验室表型诊断确定，基因检测未发现突变，亦不能轻易排除疾病的诊断。例如，凝血因子Ⅴ+Ⅷ联合缺陷，是特定的转运蛋白基因缺陷所导致，而2个凝血因子本身并无基因缺陷。

三、RBD的治疗

（一）治疗方式1.非替代疗法：抗纤维蛋白溶解药物对于较轻的黏膜出血或月经过多有明显疗效，也可用于凝血因子替代治疗中的辅助治疗方案。在RBD患者围手术期的止血管理中，联合使用抗纤溶药物可减少对因子浓缩物的需要［16,17］。维生素K是用于治疗维生素K依赖性凝血因子缺乏患者首选治疗方法，若相关凝血因子水平5%，可服用维生素K（5~20mg/d）止血治疗。有研究表明去氨加压素对因子V+Ⅷ联合缺陷患者有积极的作用，但只对患者体内因子Ⅷ水平有明显改善［18］。2.替代疗法：RBD的替代治疗目的在于提高体内凝血因子活性，以恢复安全的二期止血。常见的替代治疗制剂有新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物浓缩剂（prothrombin