JAK抑制剂能否为狼疮开辟一个新战场 [复制链接]

Janus激酶（Januskinase，JAKs）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，它与信号转导及转录激活子组成的JAK-STAT通路在多种细胞因子如白介素（IL）-6、IL-12/23、干扰素（interferon，IFN）的分泌和生物学效应中发挥了重要作用。相较于单一细胞因子阻断剂，JAK抑制剂涉及的信号通路和效应分子更多、更广泛，因此在风湿性疾病的诊疗中扮演着越来越重要的角色。

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种以多种自身抗体存在为特点，伴多系统受累的自身免疫性疾病。尽管新的诊疗理念和药物层出不穷，但近60年仅有贝利尤单抗被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗SLE，其他药物大多在II期/III期试验惨遭滑铁卢。中国国家食品药物监督管理局（CFDA）批准的SLE药物也仅包括糖皮质激素、羟氯喹、来氟米特等几种，这与SLE异质性较强、疾病整体与特定系统受累评估方式存在区别有关。鉴于JAK抑制剂对于SLE的发病中心环节（IFN-α）有一定作用，开始不断有研究探索其在SLE的作用。

与其他疾病研究往往开始于托法替布（tofacitinib）不同，针对JAK1和JAK2的巴瑞替尼（baricitinib）率先完成了SLE的II期临床试验[1]。这项双盲、多中心、随机、安慰剂对照、24周的研究纳入了11个国家、78个中心、共例患者，患者按1：1：1的比例随机分配至每日一次的巴瑞替尼2mg、4mg或安慰剂组。主要终点为24周时系统性红斑狼疮疾病活动指数-（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI-2K）关节炎或皮疹达标患者的比例。

结果提示，第24周时，4mg组患者达到主要终点。与安慰剂组相比，4mg组达标患者数量有统计学差异（P=0.），但2mg组没有。次要终点方面，4mg组在SLE应答指数4（SRI-4）、SLEDAI评分，SLE低疾病活动状态（LLDAS）等多项重要指标中均较安慰剂组有所改善。但SLEDAI评分相较基线改变程度、补体C4、双链DNA定量改变等指标均未达到统计学意义。

利用这项临床研究，研究者进行了基因和细胞因子方面的进一步探索[2]，发现巴瑞替尼可以降低STAT1、STAT2和STAT4的靶点基因和多个IFN反应基因，还可以降低血清IL-12p40和IL-6细胞因子水平，并一直持续到第24周。这一研究结果从分子层面解释了巴瑞替尼治疗SLE的机制，为下一步III期试验奠定基础。

托法替布治疗SLE的I期临床试验结果在年发表[3]，这个Ib/IIa试验为随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入30名受试者，患者随机服用托法替布（每日2次，5mg）或安慰剂。结果显示，各项实验室指标包括白细胞、血红蛋白、中性粒细胞、血小板、ALT、AST等均无差异，没有一例患者出现病情复发，治疗前后患者的SLEDAI2K评分变化相较安慰剂组达到了统计学差异，但大不列颠群岛狼疮评估组指数（BILAG）评分，医生整体评估（PGA）评分、补体水平等差异均无统计学意义。这个研究规模相对较小，随访时间也仅有84天，仅初步验证了托法替布在SLE中的安全性和有效性，为后期的IIb及III期试验奠定了很好的开端。

其实，托法替布在SLE中的临床探索早已开始。医院风湿免疫科年发表的单中心病例报道纳入了10例SLE患者[4]，其主要观察指标为关节炎和皮疹变化。结果显示，在12周时，无论对关节炎还是皮疹的严重程度，托法替布均有一定治疗效果，但补体C3、双链DNA定量均无改善。因此，研究者认为托法替布可以很好地改善SLE关节炎和皮疹症状，但对血清学指标和整体病情变化持谨慎态度。

以上研究目标主要针对SLE关节和皮肤受累，对于其他系统受累，尤其是肾脏受累尚无更多的证据。目前仅有filgotinib和lanraplenib进行了尝试性研究[5]。这是一项在美国15个中心进行的II期随机双盲试验，评估了两种药物治疗狼疮肾炎（LN）的安全性和有效性。符合条件的患者被随机分组接受filgotinib或lanraplenib。主要终点是基线至第16周24小时尿蛋白的变化。

遗憾的是整个研究纳入患者数量太少，仅有9例，其中5例接受filgotinib治疗，4例接受lanraplenib治疗，而最终filgotinib组和lanraplenib组分别只有4例和1例患者完成16周研究。lanraplenib组因患者数量过少无法得出结论，filgotinib组24h尿蛋白定量下降了50.7%，SELENA-SLEDAI分数在16周内保持稳定，抗dsDNA或补体水平均没有改善。由于该研究样本量过小，只能得出意义有限的结论，即filgotinib可能有益。

总体而言，JAK抑制剂在SLE治疗中的研究仍处于早期阶段，尽管有几项试验初步肯定了其疗效，但大部分研究仅处于II期临床研究阶段，且大多针对关节和皮疹症状，对于SLE整体病情和重要脏器受累的影响无足够证据，需要更多的数据来证实其有效性。

需要注意的是国外已有病例报道类风湿关节炎（RA）患者在使用托法替布治疗过程中出现药物相关亚急性皮肤红斑狼疮（DISCLE），表现为红斑性皮损和自身抗体阳性，停药数月后改善，其具体相关机制和可能的风险均有待进一步评估。