检查抗磷脂综合征患者中非经典抗磷脂抗体的 [复制链接]

目的

系统地审查和确定目前未列入APS分类标准的检测中抗体阳性率，以检测针对其他磷脂的抗体(PLs)、PL结合蛋白、凝血因子以及膜联蛋白A5（AnxA5）抗性的机制测试在APS和对照组中的抗凝活性。

方法

我们使用关键词APS、抗磷脂抗体、非经典、新测定法、IgA抗心磷脂抗体、狼疮抗凝剂、抗域I、IgA抗β2-糖蛋白I抗体、抗磷脂酰丝氨酸、抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酸、抗凝血酶原、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原、抗波形蛋白/心磷脂复合物和膜联蛋白A5耐药性来搜索PubMed和EMBASE。系统地检查了符合纳入标准的研究，这些研究描述了非经典aPLs在APS患者（n10）、疾病和健康对照组中的患病率。

结果

我们选择了16项回顾性研究，包括名APS患者、名疾病控制者和名健康对照者。研究发现在大量的APS患者中非经典aPLs,IgA抗β2GPI（/，56.3％），AxA5R（87/，53.4％）和IgG抗结构域I（/，44.0%）的患病率最高。

结论

我们发现，与对照组相比，在APS患者中研究的所有非经典aPLs的患病率均显著升高，这是由于样本量、回顾性收集、测定方法和阳性率的不同变化所致。因此，需要进行足够规模和适当方法的前瞻性研究，以评估这些测定的重要性及其在APS患者管理中的效用。

介绍

APS按持续中高滴度的循环抗体分类，这些抗体针对心磷脂（aCL），β2-糖蛋白I（β2-GPI）和/或延长体外凝血的抗体（即LA）。根据共识标准，至少应间隔12周两次呈阳性，出现血管血栓形成和/或妊娠合并症。在这些检测中，只有一个阳性结果的价值受到低质量证据的限制。最近的证据表明，在这些标准试验中，多种阳性反应相结合可为患有更严重疾病和复发风险的患者提供更准确的风险特征。

因此，越来越多的兴趣集中在可能对APS更特异的新型检测方法的开发上。这些非标准测定法可检测针对其他磷脂（PL）、PL结合蛋白、凝血因子的抗体以及膜联蛋白A5（AnxA5R）抗凝血活性抗性的机制测试。这些非标准测定的确切相关性尚未从大型多中心前瞻性研究中确定。因此，我们进行了系统的综述，以试图确定诊断为APS的患者以及任何疾病对照或健康对照（HC）人群中，每种非标准测定的普遍性。

结果

患者特征

选择符合入选标准的16项回顾性研究，包括：例符合（A）（原发性或继发性）APS诊断标准的患者；名疾病控制（DC）受试者，包括68名无APS和任何其他自身免疫性疾病的aPL阳性患者，例SLE，例动脉粥样硬化，34例梅*，例其他自身免疫性风湿病，55例血清阴性的APS患者，33例过敏性皮炎患儿，例妊娠发病，84例有静脉血栓形成但无自身免疫性风湿病，38例中风，21例颈动脉狭窄，21例梅*VDRL假阳性者，30例感染单核细胞增多症患者，30名HIV患者，名健康对照。

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非经典aPLs的测定

除AnxA5R和结合外，所有其他非经典aPLs均采用ELISA检测单抗原或复合抗原（在aPS/PT和抗波形蛋白/心磷脂复合物的情况下）。但是，在非经典aPLs的测定中，阳性测定的差异很大。

IgA抗β2-GPI的结果以光密度(OD)或阳性对照的结合单位表示，并通过与不同数量的HCs比较确定各种阳性临界值。Lee等人使用商业试验检测IgA抗β2-GPI，如果值达到≥20个标准IgA抗β2-GPI单位（相当于一大组HC（n=）的第98个百分位数），则结果为阳性。使用相同的标准，Lakos等确定抗β2-GPIIgG的阳性阈值为14.6SGU/ml，通过ELISA测定50HCs中平均值为+3S.D,IgM/IgA结合以OD表示，高于50HCs中的均值+3S.D.时被认为是阳性。艾弗森等使用来自INOVADiagnostic的ELISA试剂盒来确定IgA抗β2-GPI。通过方差系数(CV)来测定重现性，只有一项研究报告测定CV内(3.26.6%)和间(3.56.6%)。

同样，所有针对IgG抗域I的研究都使用了不同数量的HC。两项多中心研究认为，30或50正常HCs，当OD高于均值+3S.D．时，抗域I水平较高。而Andreoli等在个HC的第95个百分位数以上表示抗域I阳性。一项研究报告了测定CV内（12.65％）和间（14.82％）。

相反，AnxA5R是通过两步过程进行测量的。在该测定中，将患者样品与含有人组织因子的PL悬浮液一起孵育，然后在存在和不存在AnxA5的情况下与合并的正常血浆混合，然后重新计算，并计算出对AnxA5抗凝活性的抵抗力。该活性表示为AnxA5抗凝剂比率。三项研究通过与不同数量的HC进行比较证明了AnxA5R：30；20;和10。一项研究报告了测定CV内（2-3.8％）和间（3.7％）。

AnxA5结合通过荧光光谱法测量。当该值低于20个HC的平均值（S.D.）时，可以考虑减少AnxA5的结合。相反，Rand等多次测试一种HC血浆，单位报告为每孔纳克。

IgAaCLs使用市售的校准品进行评估，并具有预先确定的阳性临界值。每个中心的测定内和测定间CV相似，10％。

IgM，IgG和IgAaPI，aPA，aPE，aPS的结合在以下条件下表达为阳性：不定数量的HCs均值为5S.D.，HCs的99％或个对照血清的第99个百分位数，结果以OD值表示，也就是说，没有抗原的样品的反应活性要减去有抗原的样品的反应活性。只有一项研究报告了测定CV内（7％）和间（12％）。

IgM和IgGaPT阳性定义为30个HCs的平均值+95％或与高结合标准物比较得出的结合单位或正常对照组的平均值（2S.D.）（n=26）或OD值5S.D．高于阴性对照平均值的被认为是阳性的（低阳性5-7S.D.，中等阳性7-9S.D。,高阳性9S.D.）。在不同研究中报告的内和间CV分别为：内（IgM6.2％和IgG5.2％）和间（IgM8.4％和IgG8.8％），内7.3％和间8.5%,以及内IgM/IgG（4.85/4.56）和间IgM/IgG（9.4/13.3）。相反，IgM和IgGaPS/PT的阳性值被确定为5S.D.，高于36种HCs的平均值，但无检测CV的报告。

一项测量针对波形蛋白/心磷脂复合物抗体的研究将临界值确定为30HCs的平均OD+3S.D.，并且没有报告CV。总体而言，这些研究使用了2、3或5S.D．或第95或第99个百分位，以生成非经典aPL阳性的临界值。仅一项研究证实了相关非经典aPL的持久阳性。

因此，总体而言，只有一项研究符合aPL阳性的来源和确认的国际实验室标准，在两次或两次以上的情况下，HCs超过99％，至少间隔12周。

经典aPLs的测定

同样，经典aPLs（IgG/MaCL和IgG/M抗β2-GPI）通过ELISA测定，具有不同的阳性定义，并且LA根据国际血栓形成和止血标准确定，汇总在表2中。

非经典aPLs的患病率

表3总结了APS和对照组中非经典aPLs的患病率。对于IgAaCL，三项（横断面）研究发现APS患者的患病率为20.9％（n=），DC为5.4％（n=），HCs为2.8％（n=）。

这三个设计相似且样本量不同的研究分别在三个不同的中心进行。这些相同的研究还检查了IgA抗β2-GPI，发现APS患者的患病率为56.3％（n=），DC为34.4％（n=），HCs为13.1％（n=）。AnxA5R的三项研究（两项横断面和一项病例对照）发现APS患者的患病率为53.3％（n=），而DCs为21.2％（n=66）,没有研究HCs。这三项研究是在三个不同的中心与一个测试实验室合作进行的，设计相似但规模不同。

IgG抗结构域I的三项研究（一项横断面，一项病例对照和一项多中心研究）发现，APS患者的患病率为4％（n=），DC为31.6％（n=），HC为3.3％（n=30）。这三项研究是在11个不同中心，不同对照组中进行的：一项儿童研究包括两组儿童（一组57例由患有自身免疫性疾病母亲所生的1岁健康儿童，另一组33例患有特应性皮炎儿童），和一组64例APS患者；一项三组研究，例APS患者（其中70例发生妊娠，50例发生静脉血栓形成），16例DCs和30例HCs]；以及两组不同规模的研究，分别是名APS患者和个DCs。

三项aPE研究（两项横断面和多中心病例对照）发现，APS患者的患病率分别为8.0％IgM和7.7％IgG（n=），DCs为3.4％IgM和0.5％IgG（n=），HCs为2.9％IgM和1.2％IgG（n=）。这三项研究是在11个不同的中心以不同的设计和规模进行的。

两项类似设计和不同总样本量的横断面研究报告了aPA，aPS和aPI的患病率。对于aPA，APS患者的患病率为25.0%IgM和68.6%IgG（n=67），DCs为2.9％IgM和0.9％IgG（n=），HCs为0％IgM和0％IgG（n=）。对于aPS，APS患者的患病率为31.3％IgM和59.7％IgG（n=67），DC为2.9％IgM和IgG（n=），HCs为0.9％IgM和0％IgG（n=）。对于aPI，在APS患者的患病率分别为25.4％IgM和31.3％IgG（n=67），DCs为2.9％IgM和0.9％IgG（n=），HCs为0％IgM和IgG（n=）。

四个不同总样本量的横断面研究发现，在APS患者中（n=和n=），aPT的患病率为35.6％IgM和32.8％IgG，DCs为10.1％IgM和30.6％IgG（n=和n=）,HCs为1.7％IgM和2.56IgG（n=）。

一项缺乏HCs的aPS/PT横断面研究发现，APS患者（n=44）的患病率为20.4％IgM和43.2％IgG，DCs为1.8％IgM和4.6％IgG（n=）。一项针对抗波形蛋白/心磷脂复合物的横断面研究发现，APS患者的患病率为80.0％IgM和92.5％IgG（n=40），DCs为24.3％IgM和30.2％IgG（n=）,HCs中的IgM/G为0％（n=32）。

经典aPL的患病率

五项研究（一项为病例对照和四项横断面）的IgM/GaCL的患病率，四项研究（一项为例对照和三项横断面）的IgM/G抗b2GPI的患病率，两项研究的LA患病率如表4所示。

上篇完。

翻译文献：

VeronicaRodríguez-García,YiannisIoannou,AntonioFernández-Nebro,etal.Examiningtheprevalenceofnon-criteriaanti-phospholipidantibodiesinpatientswithanti-phospholipidsyndrome:asystematicreview[J].Rheumatology,.