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如果我们将狼疮的诊疗看作是一场狼人杀的游戏……
年飞逝而过,年翩然而至。过去的这一年时间已足够长,风湿免疫各疾病领域均取得了长足进展;但这一年的时间又太短,短到我们还未来得及捕捉和跟进领域的新动态,更遑论细细品酌。值此辞旧迎新之际,“医学界”传媒携手国内顶级风湿免疫科的14名知名专家,覆盖12个风湿免疫领域热点疾病,开启“乘‘风’破浪——风湿年度盘点”。本期,医院杨念生教授带来系统性红斑狼疮(SLE)领域年度进展的盘点。说到SLE,同道们并不陌生。但是,如果我们以“狼人杀”游戏的全新视角来展开分析,一定会让你耳目一新!1有技巧地抿身份:新分类标准提高诊断敏感性,分子分型助力精准诊疗众所周知,SLE的早期诊断对治疗结局的改善非常重要。这就好比“狼人杀”游戏中的身份预判,能让玩家在前期即明晰局势,制定后续计策。SLE早期诊断的实现倚仗不断进步的疾病分类标准:年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准被公认为SLE诊断“金标准”;年,SLE国际合作诊所(SLICC)建立了新的SLE分类标准,该标准要求患者必须满足17项标准条目中的4项,且包括至少一项临床和血清学标准才能被分类为SLE,如果抗核抗体(ANA)或抗ds-DNA抗体阳性、同时肾活检示狼疮性肾炎(LN)即可确诊;年,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合ACR在既往标准和临床证据的基础上,进一步界定和更新了SLE分类标准,并引入计分系统,赋予各特征条目不同的权重。这使得SLE诊断的敏感性和特异性均有所提升。如何评价这些新的分类标准呢?杨念生教授介绍了一项最新研究,该项研究使用SLICC和ACR/EULAR标准,重新评估了例未分化结缔组织病(UCTD)患者,其中分别有18例(14.0%)和26例(20.2%)患者在新标准下被重新归类为SLE,其中,与SLE诊断相关指标包括:肾损害、白细胞减少、血小板减少、抗ds-DNA抗体阳性、低补体、非瘢痕脱发和关节炎,具有这些表现的患者更可能发展为SLE(图1)[1]。这些新的分类标准在未来的临床应用中有助于进一步明确SLE患者。图1:UCTD的发展另外,杨念生教授还提到了有关SLE分子分型的进展。SLE是一种异质性非常强的疾病,如果我们能从分子机制上的差异对SLE患者进行分型,那么后续的治疗将更具有针对性。一项基因测序研究通过筛查既往报道可能与SLE发病机制有关的基因(候选基因)[2],发现了几组在SLE患者中表达明显增高的基因及相关分子途径,包括适应性免疫相关途径(如Th1和Th2细胞分化相关基因)和固有免疫相关途径(如抗原提呈相关途径)(图2)——不同基因表达类型与病情严重程度相关,对其进行风险评分有利于将SLE患者划分为不同的分子亚群,并对其后治疗及临床随访产生影响,助力精准治疗的推进。图2:SLE病例-对照基因相关性分析结果2哪些是“明狼”,哪些“狼人”尚在潜伏:疾病活动评估迎来新指标,如何定义SLE临床缓解?在狼人杀游戏中,各个“狼人”的玩法不尽相同——有的“狼人”攻击性和杀伤力强;有的“狼人”选择猥琐发育,隐藏实力。面对不同的“狼人”,有不同的制服方法。而不同SLE患者的疾病活动和病情进展也和这些“狼人”一般多样化,其对应的治疗方法应有所差异,因此疾病活动度评估和治疗目标的明确非常重要。在过去十多年的摸索中,SLE治疗原则和目标不断优化,达标治疗策略蔚然成风。当前,学界对于SLE的治疗目标基本已达成共识,主要是围绕缓解症状和体征、以防慢性损害积累、减少药物副作用、改善生活质量、最终改善预后而展开[3]。SLE治疗目标的评估比较复杂——它是一种累及全身各个器官系统的疾病,除了反映全身疾病活动的指标外,还需要针对特定器官进行活动评估。因此,SLE治疗目标应是全身症状和器官表现的缓解,或保持最低疾病活动度。何谓疾病缓解?SLE缓解定义(DORIS)工作组给出了较为详细的划分(图3)[4]。考虑到SLE较难实现临床缓解和疾病缓解,DORIS新提出了在药物治疗下的缓解定义,这让最新标准能够更好地服务于临床、科研和教学。图3:DORIS缓解定义相较于疾病缓解,低疾病活动度(LLDAS)是可行性更高的治疗目标。但杨念生教授指出,目前仍缺乏比较理想的活动度评估指标。现有指标,如SLE疾病活动度评分(SLEDAI)为二分法,无法区分疾病严重程度,且易遗漏重要的疾病表现(如溶血性贫血、狼疮性肺炎);英岛狼疮评定组指数(BILAG)主要着重对器官的评价,而非整体评价,且计算繁琐;医师整体评估(PGA)具有一定主观性……因此,探索新的、更优的活动度评估指标被提上日程。新的评估指标SLEDAS通过多元回归分析的方式,纳入多项考量因素来评估SLE疾病活动度,评估参数包括关节疼痛计数、蛋白尿量、白细胞和血小板水平等,并赋予不同权重(图4)。按照SLEDAS的评分,SLE疾病严重程度可分为轻度、中重度和缓解(轻度:2.08≤SLEDAS≤7.64;中重度:SLEDAS7.64;缓解:SLEDAS≤2.08,图5)。相比于SLEDAI,SLEDAS的敏感性和特异性更高,但计算也更加复杂,开发者因此推出在线计算器供以使用[5]。图4:SLEDAS计算公式图5:SLEDAS疾病活动分类3青梅煮酒论英雄,神职角色一一登场:传统治疗和靶向治疗领域,惊喜不断狼人杀中拥有众多神职角色,他们是克敌制胜的关键人物——而SLE治疗领域亦有种类繁多的治疗药物,它们可对应到游戏中的这些神职角色,并在治疗中发挥重要作用。杨念生教授在盘点过程中对近年来备受